Взяв на себя роль Сэма Стоуна, вы будете сражаться со злыми силами Ментала, путешествуя по разным мирам, собирая части потерянного медальона. Во время своих путешествий вы убьете буквально сотни врагов. Волна за волной наступает на вас с земли и воздуха, вблизи и издали, среди врагов — гигантские пауки, быки, игроки в американский футбол и биржевые маклеры.
Вам будет предоставлен широкий выбор оружия, от простого ружья и снайперской винтовки до более экзотических вещей, таких как взрывающиеся попугаи. Дробовик — оружие, традиционно жестокое с близкого расстояния, но бесполезное на расстоянии, в игре является смертельно точным на любом расстоянии. С другой стороны, снайперская винтовка предлагает точность, которая является излишней в игре, которая предполагает непрерывное распыление боеприпасов по экрану.
Serious Sam 2 также предлагает игроку возможность сесть в различные транспортные средства. К сожалению, единственным выдающимся транспортным средством является большой шипастый шар, который оставляет след разрушения, просто катясь сквозь врагов.
