По сюжету, в середине 21 века человечество начало обнаруживать артефакты и руины, оставленные в древние времена сирианцами, давно забытой инопланетной расой с планеты Сириус. В это время Ментал, внеземной повелитель, пробуждается от бездействия людьми и отправляет свои враждебные инопланетные армии атаковать Землю.
Сэм «Серьезный» Стоун, капитан Сил обороны Земли, отправляется с небольшим отрядом солдат в Каир в Египте, который некоторое время был оккупирован армией инопланетян Ментала. Их миссия — разведка с командой Браво.
Основная тема игры включает борьбу с небольшими и массовыми ордами врагов, часто в больших открытых местах. Также игрок может носить неограниченное количество оружия. Всего 13 видов оружия. 5 из них имеют ручную перезарядку. Фирменное оружие ближнего боя из первой игры, Военный нож и Бензопила P-LAH, были заменены кувалдой с тремя режимами атаки (вертикальный удар, поворот на 180 и полный поворот на 360).
В Serious Sam 3: BFE есть несколько режимов игры как онлайн, так и офлайн. В автономном режиме игрок может играть в одиночную кампанию и на выживание.
